临床资料 一、一般资料 患者，女，40岁。2014.10.12于外院行右乳肿块切除术，2014.10.16病理:右侧乳腺浸润性癌Ⅱ级（1.3*1.5cm），免疫组化：ER （+，90%），PR （+，70%），CerbB-2（-），Ki-67 （+，>30%）。2014.10.23行右乳皮下腺体切除+腋窝淋巴结清扫+假体一期再造术，术后病理：镜下见基底部切缘未见癌累及；腋窝脂肪组织内检及淋巴结13枚均未见癌转移。 2014.11.14开始行CEF（环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶）方案化疗4次，2015.1.22开始予“多西他赛”化疗2次。2015.3.11-12.8予“枸橼酸Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬片10mg bid”口服，因腹泻停药。2015.12.8-2019.7.26予“枸橼酸托瑞米芬片 40mg qd”口服。 2019年6月患者发现右乳头旁花生米大小肿块，2019.7.18在安医大一附院行右乳头旁肿块切除。2019.7.23病理：（右乳头旁肿块）浸润性癌，II级。免疫组化：ER（中等+，90%），PR（强+，90%），Her-2（-），Ki-67（+15%）。 二、检查 辅助检查：2019年7月26日PET-CT显示：两肺、双侧锁骨上区、纵隔及双肺门多发肿大淋巴结、全身多处骨代谢异常，考虑肿瘤多发性骨转移可能。 诊断：右乳癌术后复发，伴双侧锁骨上区、纵隔及双肺门多发肿大淋巴结、多发骨转移 IV期。 靶病灶：纵隔淋巴结（唯一靶病灶） 非靶病灶：上纵膈淋巴结、肺门淋巴结 三、治疗经过
结合病史，患者经筛选入组临床研究，使用达尔西利+氟维司群。具体：2019年8月2日开始予“醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6mg 皮下植入 q4w”，2019年8月20日予“氟维司群0.5g im q4w”和“达尔西利150mg po qd（连服3周停1周）”。用药后两个月，靶病灶纵隔淋巴结从15mm缩小至4.53mm，疗效评价接近CR，非靶病灶肺门淋巴结消失；当前靶病灶纵隔淋巴结疗效评价仍为接近CR，非靶病灶上纵膈淋巴结、肺门淋巴结消失，双侧锁骨上区淋巴结缩小，胸椎病灶稳定；总体疗效评价PR。至2022年4月27日，患者PFS达到32个月。
图1 靶病灶纵隔淋巴结：2019年8月5日胸部CT示：短径15mm；2019年10月14日胸部CT示：短径4.53mm；2022年4月27日胸部CT示：短径7.0mm。
图2 非靶病灶上纵膈淋巴结：2019年8月5日胸部CT示：存在；2019年10月14日胸部CT示：存在；2022年4月27日胸部CT示：消失。
图3 非靶病灶肺门淋巴结：2019年8月5日胸部CT示：存在；2019年10月14日胸部CT示：消失；2022年4月27日胸部CT示：消失。
图4 胸腹部CT骨窗：与2019年8月5日CT比较，2019年10月14日、2022年4月27日胸1、胸11椎体转移病灶评估：稳定。
用药第一个周期第15天出现2级白细胞减少和4级中性粒细胞降低。连续予重组人粒细胞刺激因子300ug qd 2天，复查血常规恢复正常。后续治疗主要不良反应为出现2-3级白细胞减少、中性粒细胞降低，对症处理后均恢复正常，缓解持续时间均为2天。用药期间无腹泻发生。
四、病例总结
1. 该患者初治诊断为右乳癌，临床分期为T1N0M0。术后辅助化疗使用环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶4周期序贯多西他赛2周期进行治疗。化疗后口服Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬，后因腹泻改用托瑞米芬。使用托瑞米芬内分泌治疗期间右乳复发，行右乳肿块切除术，诊断为：右乳癌术后复发，伴双侧锁骨上区、纵隔及双肺门多发肿大淋巴结、多发骨转移，IV期。
2. 患者经筛选入组临床研究，入组时未绝经，使用戈舍瑞林进行卵巢抑制，达尔西利联合氟维司群治疗中显示出确切疗效。靶病灶纵膈淋巴结快速缓解，用药2个月后靶病灶纵隔淋巴结疗效评价接近CR，非靶病灶肺门淋巴结消失。当前靶病灶纵隔淋巴结疗效评价仍为接近CR，非靶病灶上纵膈淋巴结、肺门淋巴结消失，双侧锁骨上区淋巴结缩小，胸椎病灶稳定；总体疗效评价：PR。至2022年4月27日，患者PFS达到32个月，患者仍在治疗随访中。
3.治疗第一周期出现2级白细胞减少和4级中性粒细胞降低，后续治疗不良反应主要表现为2-3级的白细胞减少和中性粒细胞降低，对症处理后恢复，未导致治疗中断或延迟。无腹泻等其他可感知的不良反应发生，不良反应单一，易处理。DAWNA-1研究安全性结果显示达尔西利的血液学不良反应主要表现为中性粒细胞降低，但未观察到粒缺性发热，非血液学不良反应发生率低，无3/4级腹泻发生，安全性良好。该患者的不良反应表现与DAWNA-1研究的安全性结果一致，治疗随访期间生活质量良好。
专家点评
潘跃银教授
安徽省肿瘤医院
DAWNA-1研究入组了更多绝经前或围绝经期患者，更符合中国乳腺癌患者诊疗现状。
患者辅助内分泌治疗先后使用他莫昔芬和托瑞米芬，4年后右乳出现复发，伴多处转移。入组临床研究前未绝经，使用戈舍瑞林进行卵巢抑制，达尔西利联合氟维司群治疗两个月后，获得较快缓解，靶病灶疗效评价接近CR。当前总体疗效评价PR，至今PFS达32个月，患者当前仍在治疗随访中，预计将获得更长PFS。中国女性乳腺癌患者较国外患者的发病年龄较早，且有62.9%在诊断时处于绝经前状态[1]。回顾PALOMA-3[2]、MONARCH-2[3]和DAWNA-1[4]研究，绝经前或围绝经期人群都能够从CDK4/6抑制剂联合氟维司群中获益，但PALOMA-3和MONARCH-2研究试验组入组绝经前患者的比例较低，且无详细中国绝经前患者数据。而DAWNA-1研究中，达尔西利联合氟维司群组入组了44%的绝经前或围绝经期的患者，研究设计更符合中国HR+/HER2-乳腺癌治疗现状。
胡长路教授
安徽省肿瘤医院
达尔西利的血液学不良反应主要表现为为中性粒细胞减少，但说明书对于该不良反应有明确建议，不影响患者生活质量。
该患者使用达尔西利联合氟维司群治疗第一周期第15天出现了2级白细胞减少和4级中性粒细胞降低，与DAWNA-1研究发生中性粒细胞降低的中位时间一致，对症治疗后，恢复正常。后续每周期治疗出现2-3级的白细胞减少、中性粒细胞降低，都在对症处理后恢复正常，持续时间仅为2天，且该不良反应未导致治疗中断或延迟。根据达尔西利说明书，对于中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低等血液学不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。3级及以上中性粒细胞减少症的患者，通过剂量暂停、使用G-CSF和/或剂量下调进行处理，并进行密切监测。DAWNA-1研究的血液学不良反应以中性粒细胞减少为主，但达尔西利组未观察到粒缺性发热，≥3级事件中位持续时间仅为3天，血液学不良反应安全、可控、易管理。
达尔西利的研究数据显示，没有观察到3/4级腹泻，合并胃肠疾病的患者使用达尔西利是更合适的选择。
本病例患者使用他莫昔芬期间曾因腹泻换药，但后期使用达尔西利治疗期间无腹泻等其他可感知的不良反应发生。DAWNA-1研究安全性数据显示达尔西利组未出现3/4级腹泻，非血液学不良反应发生率低，提示使用其他药物治疗出现腹泻不耐受或合并胃肠基础疾病的患者使用达尔西利进行治疗，在获得优异疗效的同时，可以保证良好的生活质量。
参考资料
Wu Y Han Yet al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer: A Nation-Wide Multicenter Epidemiological Study in ChinaFront Oncol 2021 Feb 11;10:599604.
Cristofanilli M, et al.Fulvestrant plus Palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.
Sledge GW Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy.J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2875-2884.
Xu B, et al.Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial.Nat Med. 2021 Nov 4.
